Der Privatdetektiv Cruz wird von dem ehemaligen russischen Schwergewichtsboxer Anton, der wegen Todschlags eine Haftstrafe absaß, beauftragt, dessen Freundin Lexie zu finden. Sie weiß, wo sich Diamanten im Wert von 30 Millionen Dollar befinden, die Anton einst bei einem fingierten Boxkampf erhielt. Verfolgt von drei korrupten Polizisten, die sich an den Diamanten bereichern wollen, folgt Cruz der Spur in die Wüste von New Mexico, wo er auf Lexies Ex-Mann, den Physiker Kestral trifft. Dieser versucht, mittels Atomenergie einen zweiten Urknall zu verursachen. Ein tödlicher Wettlauf mit der Zeit beginnt...
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Die Serie handelt von den eng befreundeten, hochintelligenten und promovierten jungen Physikern Leonard Hofstadter und Sheldon Cooper, die sich eine Wohnung in Pasadena teilen. Beide sind ledig und im sozialen Umgang – besonders mit Frauen – etwas unbeholfen. Gegenüber ihrer Wohnung lebt die attraktive Kellnerin Penny, die von einer Karriere als Schauspielerin träumt. Dabei wird die geekhafte Art der beiden Wissenschaftler durch die Naivität, aber auch die Sozialkompetenz und den gesunden Menschenverstand der Nachbarin, einer anfangs klischeehaften Blondine, kontrastiert. Nach einigem Hin und Her werden sie und Leonard ein Paar und heiraten später. Weitere Hauptfiguren sind der jüdische Raumfahrtingenieur Howard Wolowitz, der bis zu seiner Hochzeit bei seiner Mutter lebt und verzweifelt versucht, ein Frauenheld zu werden, und der indische Astrophysiker Rajesh „Raj“ Koothrappali, der während der ersten sechs Staffeln in der Gegenwart von Frauen nicht laut sprechen kann. Die vier Freunde verbindet eine große Leidenschaft für Comics, Science-Fiction (insbesondere Star Trek und Star Wars), Computer- und Videospiele, Pen-&-Paper-Rollenspiele, Sammelkartenspiele, Paintball sowie die Besuche diverser Conventions in entsprechenden Kostümen. Nachschub für diese Interessen holen sie sich regelmäßig im Comicbuchladen von Stuart Bloom. Sie arbeiten alle am California Institute of Technology („Caltech“) in Pasadena und beschäftigen sich beruflich wie privat eingehend mit Naturwissenschaften, Technik und Forschung. Im weiteren Verlauf der Serie treten Bernadette Rostenkowski, Mikrobiologin und Howards spätere Frau, sowie Amy Farrah Fowler, Neurobiologin und Sheldons spätere Frau, auf. Allmählich normalisiert sich das anfangs eigentümliche Sozialverhalten der Wissenschaftler und gleicht sich an die Normen der US-Gesellschaft an: Sie entwickeln sich beruflich, familiär und sozial weiter, erfahren und akzeptieren Veränderungen in ihrem Leben, treffen mutige Entscheidungen und lernen von ihren Mitmenschen und aus eigenen Fehlern wie Rückschlägen. Am Ende der Serie verbindet die vier Freunde eine deutlich gereifte Freundschaft, während sie gelernt haben, tragfähige Beziehungen zu führen oder sogar Eltern zu werden. Siehe auch: The Big Bang Theory/Episodenliste
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