Im Jahr 2070 ist das weltweite Klima vollends aus dem Gleichgewicht: Nach einem verheerenden Angriff des außerirdischen Superschurken Cherno sind Teile des Monds auf die Erde gestürzt und die Polkappen geschmolzen. Das einzige, was die Bevölkerung von Nahrungsmitteknappheit und Armut ablenkt, sind die spannenden Cosmoball-Turniere, zu denen das Team der Erde in einem riesigen Stadion in den Wolken antritt. Als der junge Anton aufgrund seiner besonderen Fähigkeiten in die Mannschaft berufen wird, erkennt er bald, dass Cosmoball weit mehr als nur ein Spiel ist. In Wahrheit geht es darum, Chernos finalen Schlag abzuwehren und das Universum vor der vollständigen Vernichtung zu retten!
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Der Mittelschullehrer und Molekularbiologe Dr. Ryland Grace erwacht ohne Erinnerung nach mehreren Jahren auf einem Raumschiff aus dem künstlichen Koma, Lichtjahre von der Erde entfernt im Tau-Ceti-System. Er ist das einzige verbliebene Besatzungsmitglied, die anderen beiden starben während des Tiefschlafes. Wie ihm erst nach und nach wieder bewusst wird, ist er an Bord der Hail Mary, um eine Methode zur Bekämpfung von „Astrophagen“ zu finden. Diese außerirdischen Mikroorganismen, welche der Hitze der Sonne widerstehen, bilden eine Infrarotlinie zwischen Sonne und Venus, den sogenannten Petrowa-Strahl. Da die Mikroorganismen sich vermehren, verdunkeln sie die Sonne im Lauf der Zeit, was innerhalb von 30 Jahren zu einer katastrophalen globalen Abkühlung der Erde zu führen droht. Auch andere Sterne der Galaxis erleiden dieses Schicksal, bis auf den Stern Tau Ceti, der den Astrophagen aus unklaren Gründen zu widerstehen scheint. Die deutsche ESA-Mitarbeiterin Eva Stratt hat Grace für die Rettungsaktion mit der Bezeichnung „Project Hail Mary“ ausgewählt, weil er in seiner vor Jahren verfassten molekularbiologischen Dissertation entgegen dem wissenschaftlichen Mainstream eine These vertrat, die in der aktuellen Lage helfen könnte, dass nämlich Leben nicht notwendig auf dem Vorhandensein von Wasser basieren müsse. Stratt leitet eine internationale Mission zur Rettung des Planeten; noch auf der Erde wird Grace in das Projekt zunächst als beratender Molekularbiologe einbezogen, der die Astronauten auf ihre Aufgabe vorbereitet. Er findet den Grund für das Entstehen des Petrowa-Strahls heraus: Die Astrophagen benötigen sowohl Sonnenenergie als auch Kohlendioxid, um sich zu vermehren, weshalb sie zwischen Sonne und Venus hin und her wandern. Als bei einem Unfall mit dem aus Astrophagen bestehenden, sehr energiereichen Treibstoff der als wissenschaftlicher Missionsspezialist eingeplante Astronaut stirbt, soll Grace dessen Platz einnehmen, wohl wissend, dass der Treibstoff nicht zum Rückflug zur Erde ausreicht. Die Ergebnisse der Mission sollen mit vier Sonden zurück zur Erde geschafft werden. Aus Angst vor dem Tod und dem Versagen weigert sich Grace, daraufhin lässt Stratt ihm ein Schlafmittel spritzen und bringt ihn gegen seinen Willen auf das Raumschiff. Als sein Raumschiff nach Jahren Flugzeit beim Zielsystem ankommt, entdeckt Grace beim dortigen Petrowa-Strahl, der von dem „resistenten“ Stern zu einem Planeten führt, ein außerirdisches Raumschiff, das zu ihm Kontakt aufnimmt. Grace lernt dessen einziges überlebendes Besatzungsmitglied kennen, eine fünfbeinige, felsartige Lebensform, der er den Namen „Rocky“ gibt. Nachdem Grace und Rocky gelernt haben, miteinander zu kommunizieren, erfährt Grace, dass auch Rockys Planet – von Grace „Eridia“ genannt – von den Astrophagen bedroht ist. Auch Rocky soll herausfinden, warum sich das Licht dieses Sterns nicht verdunkelt, und auch die übrige Besatzung seines Schiffes verstarb. Rocky und Grace beschließen, zusammen eine Lösung des Problems zu finden, wofür Rocky dauerhaft in einem Schutzanzug auf Grace’ Schiff kommt. Die beiden werden Freunde. Als Rocky erfährt, dass Grace nicht zur Erde zurückkehren kann, nennt er ihn „mutig“, was Grace mit gemischten Gefühlen aufnimmt, da er weiß, wie er auf das Schiff gekommen ist. Rocky, dessen Schiff mehr als genug Treibstoff an Bord hat, bietet ihm an, ihm nach der Mission etwas abzugeben, um zurückkehren zu können, was Grace unter Tränen annimmt. Bei der Untersuchung der Astrophagen im lokalen Petrowa-Strahl stellt Grace überrascht fest, dass diese sich zwar vermehren, aber ihre Anzahl sich gleichwohl nicht vergrößert, weshalb sich dieser Stern nicht verdunkelt. Er vermutet, dass etwas in der Atmosphäre des Planeten die Astrophagenpopulation begrenzt. Als die beiden in einer waghalsigen Aktion Proben der Atmosphäre entnehmen, verunglückt das Schiff beinahe. Grace wird ohnmächtig, worauf Rocky seinen schützenden Anzug verlässt, um Grace zu retten und das Raumschiff in Sicherheit zu bringen. Dabei verletzt er sich selbst schwer. Erst nach mehreren Tagen erholt sich Rocky, während der ebenfalls gesundete Grace hoffnungsvoll über ihn wacht und die Proben untersucht. Es stellt sich heraus, dass es in der Atmosphäre des Planeten Mikroorganismen – von Grace „Taumöben“ genannt – gibt, die sich von den Astrophagen ernähren und so deren Ausbreitung verhindern. Wie sich allerdings zeigt, werden Taumöben von Stickstoff getötet, wodurch sie weder auf der Venus noch auf dem entsprechenden Planeten in Rockys Heimatsystem ausgesetzt werden können. Es gelingt Grace jedoch, stickstoffresistente Taumöben zu züchten. Grace und Rocky wissen nun, dass sie die Rettung ihrer Planeten in der Hand halten. Rocky gibt Grace den benötigten Treibstoff, damit dieser zur Erde zurückkehren kann. Nachdem Grace Rockys Raumschiff besichtigt hat, trennen sich die beiden Freunde, um mit ihren jeweiligen Raumschiffen und den Taumöben zu ihren Planeten zurückzukehren. Nach einigen Tagen Rückflug stellt Grace fest, dass die Taumöben als Nebeneffekt ihrer Zucht die Fähigkeit entwickelt haben, die von Rockys Raumschiff stammenden „Xenonit“-Behälter (festes Xenon) zu durchdringen und den Astrophagen-Treibstoff seines Raumschiffes zu verzehren. Grace behebt das Problem auf seinem Schiff, weiß aber, dass Rockys gesamtes Schiff aus Xenonit besteht, weshalb Rocky und dessen Planet zum Sterben verurteilt sind, wenn er nichts unternimmt. Er schickt seine Proben der Taumöben und seine Aufzeichnungen mit den Sonden zurück zur Erde und macht sich auf den Weg zu Rockys Raumschiff. Es gelingt ihm, Rocky rechtzeitig zu erreichen und mit ihm an Bord der Hail Mary zu dessen Heimatwelt zu fliegen. Während man auf der Erde die Sonden mit den Taumöben empfangen hat und Maßnahmen einleitet, erzeugen die Eridianer für Grace einen erdähnlichen Lebensbereich. Als Rocky ihm bei einem Besuch mitteilt, dass sein Raumschiff nun zur Erde zurückfliegen könnte, zögert er und erbittet sich Bedenkzeit, denn er hat eine neue Aufgabe als Lehrer gefunden und unterrichtet nun junge Eridianer.
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