Ein junger Künstler trinkt irgendein Gebräu, das ihm sein seltsamer Nachbar gegegeben. Daraufhin setzt bei ihm ein Schmelzvorgang ein, den er nur aufhalten kann, wenn er menschliches Blut zu sich nimmt. Der Künstler muss sich nun ständig auf die Suche nach dem kostbaren Blut machen, was ihn stetig wahnsinniger werden lässt.
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Die drei befreundeten Parapsychologen Dr. Peter Venkman, Dr. Raymond „Ray“ Stantz und Dr. Egon Spengler werden aufgrund ihrer wenig produktiven Arbeit aus ihrer Universität geworfen. Da sie nun ihren Lebensunterhalt anderweitig bestreiten müssen, haben sie die Idee, sich auf dem Gebiet der Geistersuche und -bekämpfung selbstständig zu machen. Mit einer Hypothek auf Raymond Stantz’ Elternhaus kaufen sie in New York eine baufällige Feuerwache mit Büro und stellen Janine Melnitz als Sekretärin ein. Zunächst erhalten sie keinerlei Aufträge. Als aber ihre erste Kundin Dana Barrett in ihrem Büro auftaucht, ist es mit der Ruhe schlagartig vorbei. Nicht nur, dass Peter Venkman sich in sie verliebt hat, – ihre Wohnung liegt ausgerechnet in dem Hochhaus, in welchem Gozer, der Vernichter, (ein dämonischer Gestaltwandler) in die menschliche Hemisphäre eindringen will. Dadurch nehmen die paranormalen Phänomene in der Stadt rapide zu und ein weiterer Mitarbeiter, Winston Zeddemore, wird eingestellt, um die nun anfallenden Aufträge zu bewältigen. Ihren ersten Geist, den Schleimer, fangen sie im Sedgewick-Hotel. Der Manager weigert sich, den Einsatz zu bezahlen, woraufhin die Geisterjäger drohen, diesen wieder auszusetzen. Schließlich bekommen sie ihr Geld und ihre Erfolgskarriere beginnt. Schon bald steht „Gozer der Gozerianer“, ein Gott, der im antiken Mesopotamien von den Sumerern und Hethitern verehrt wurde, kurz davor, mit der Hilfe des Halbgottes Zuul (des „Torwächters“) und des Dämonen Vinz Clortho (des „Schlüsselmeisters“) in unsere Welt zurückzukehren. Dazu bediente er sich Dana Barrett und ihres etwas verschrobenen Nachbarn Luis Tully, welche unfreiwillig die Aufgaben des Torwächters und des Schlüsselmeisters übernehmen. Doch das ist nicht das einzige Problem der Geisterjäger. Ein völlig inkompetenter und unfähiger Mitarbeiter des Umweltschutzamts, Walter Peck, schafft es, mit absurden, ungerechtfertigten Behauptungen und Diffamierungen nicht nur die im Hochvolt-Arrestsystem gefangenen Geister zu befreien und damit das Wohngebäude der Geisterjäger zu zerstören, sondern auch, diese verhaften zu lassen und dadurch ihren „Patienten“, den „Schlüsselmeister“, entkommen und mit dem „Torwächter“ zusammentreffen zu lassen. Diese vereinen sich und öffnen das Portal für Gozer. Aufgrund der eskalierenden Situation lässt der Bürgermeister die Geisterjäger aus dem Gefängnis ins Rathaus bringen, um sich mit ihnen zu beraten. Auch der Umweltschutzamtsmitarbeiter ist anwesend und diffamiert die Geisterjäger. Aufgrund von dessen ungebührlichen Verhaltens und der Ratlosigkeit des Bischofs von New York schlägt sich der Bürgermeister auf die Seite der Geisterjäger und gibt ihnen die volle Handlungsfreiheit. Mittlerweile haben sie eine große Fangemeinde in New York und fahren umjubelt mit Polizeigeleit zu Danas Wohnhaus. Ein Tempel auf dem Dach eines Art-déco-Hochhauses, der von dem geisteskranken Architekten und Gozer-Anbeter Ivo Shandor als Dimensionstor entworfen worden ist, ist der Schauplatz der großen Konfrontation und des Höhepunkts der Filmhandlung. Hier treffen sie auf Gozer, der eine menschliche androgyne Gestalt angenommen hat. Der Versuch, Gozer mit Protonenstrahlern anzugreifen, scheitert kläglich und sie erhalten schließlich nur noch die Möglichkeit, ihre Todesart zu bestimmen, nämlich das erste Objekt, an das sie denken. Venkman, Zeddemore und Spengler denken an nichts, doch Ray denkt versehentlich an den „Marshmallow-Mann“ (eine fiktive Werbefigur für Marshmallows), und kurze Zeit später kommt ein hochhausgroßes, lächelndes Marshmallow-Monster die Straße entlang und zerstört alles, was sich ihm in den Weg stellt. Die Geisterjäger können das Monster vernichten, indem sie auf Initiative von Spengler die Energiestrahlen ihrer Protonenstrahler kreuzen und auf Gozers Tempel richten, was nach einer vorherigen Aussage Spenglers das Universum zerstören würde. Es verursacht aber nur eine mächtige Explosion, wodurch das Dach zerstört wird und dadurch Gozer und seine Dämonen, die von Dana und Louis Besitz ergriffen hatten, in ihre Welt zurückgedrängt werden. Der Marshmallow-Mann explodiert und bedeckt Peck unter seinen Massen, woraufhin ihn die Feuerwehr befreien muss. Am Ende verlassen die Ghostbusters mit den befreiten Louis und Dana siegreich das Gebäude, und Venkman und Dana küssen sich.
Ausführlichere Inhaltsangabe aus
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