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Nach der Dezimierung durch Thanos befinden sich Tony und Nebula im Schiff der Guardians, der Benatar, auf dem Rückweg zur Erde. Tonys Verletzungen konnten von Nebula versorgt werden, doch nach wenigen Wochen versagt der Antrieb des Schiffes, sie treiben fernab jedweder Zivilisation durchs All und die Nahrungsvorräte und der Sauerstoff gehen zur Neige. Den sicheren Tod vor Augen nimmt Tony mit seinem Iron-Man-Helm eine Abschiedsbotschaft für Pepper auf, wird aber wenig später durch die von der Erde ausgesandte Captain Marvel gerettet. Diese bringt das Schiff sicher zum Avengers-Hauptquartier, wo der völlig abgemagerte Tony und Nebula von Pepper, Steve, Rhodey, Natasha, Thor, Rocket und Bruce empfangen werden. Das Verhältnis zwischen Tony und Steve ist nach ihrer Meinungsverschiedenheit weiterhin gestört, weshalb sich Tony vorerst von den anderen absetzt. Die übrigen Avengers und ihre Verbündeten entschließen sich dazu, Thanos aufzuspüren und mit den Infinity-Steinen seine Tat wieder rückgängig zu machen. Über Nebula, der Thanos immer wieder von seinen Plänen erzählt hat, können sie den aktuellen Standort des Titanen ausfindig machen. Wie sich herausstellt, war auf dem Planeten zwei Tage zuvor eine ähnliche Energiesignatur wie bei der Dezimierung des Universums zu entdecken gewesen, woraus Natasha schließt, dass Thanos die Infinity-Steine erneut eingesetzt hat. Im Anschluss fliegen die Avengers mit der Benatar über einen Sprungpunkt zum verlassenen Planeten des Titanen, wo sie Thanos entkräftet und ohne die Infinity-Steine vorfinden. Gemeinsam können sie ihn überwältigen, müssen allerdings feststellen, dass die Energiesignatur zwei Tage zuvor auf der Zerstörung der Steine durch Thanos beruht. Als die Avengers erkennen, dass ihr Plan somit gescheitert ist, wird Thanos von Thor enthauptet. Fünf Jahre später hat sich das Leben der verbliebenen Avengers massiv verändert: Steve ist der Leiter einer Selbsthilfegruppe in New York, Tony und Pepper sind nun Eltern ihrer Tochter Morgan, Bruce hat seine beiden Erscheinungsformen miteinander vereint und besitzt nun den Körper des Hulk und das Gehirn des genialen Wissenschaftlers, und Thor hat zusammen mit den überlebenden Asen, darunter die Walküre, Korg und Miek, „New Asgard“ auf der Erde erbaut, ist dabei allerdings aufgrund seines Alkoholkonsums und seines Müßigganges übergewichtig geworden. Zur selben Zeit wird Scott durch einen glücklichen Zufall aus dem Quantenraum befreit und taucht in einer ihm völlig fremden Welt auf. Mit der Zeit erfährt er, dass viele Menschen verschwunden sind, doch er kann schnell feststellen, dass seine Tochter Cassie noch am Leben, allerdings fünf Jahre älter ist. Im Anschluss begibt er sich zum Avengers-Hauptquartier, wo er auf Steve und Natasha trifft. Ihnen gegenüber offenbart er, dass die fünf Jahre für ihn im Quantenraum nur fünf Stunden waren und über diesen eventuell die Möglichkeit besteht, Zeitreisen zu vollziehen. Mit dieser Idee suchen sie Tony auf, werden von ihm jedoch abgewiesen, da er sein nach der schmerzhaften Niederlage neu aufgebautes Leben mit Familie nicht gefährden möchte. Als Tony später jedoch eigene Berechnungen anstellt, wird ihm klar, dass der Plan mit dem Quantenraum tatsächlich funktionieren könnte. So sucht er seine ehemaligen Kollegen auf, die sich zwischenzeitlich an Bruce gewandt haben, und gemeinsam machen sie erste kleine Zeitreisetests. Der Plan der Avengers ist, in die Vergangenheit zu reisen, die dort immer noch existierenden Infinity-Steine zu finden, in die Gegenwart zu transportieren und dann Thanos’ Tat rückgängig zu machen. Dabei sollen Tony, Steve, Scott und Bruce den Tesserakt, das Zepter und den Zeitstein aus New York im Jahre 2012, Thor und Rocket den Äther aus Asgard im Jahre 2013 und Nebula sowie Rhodey den Orb von Morag im Jahre 2014 erbeuten. Der Seelenstein auf Vormir soll von Natasha und Clint geholt werden. Letzterer ist in den vorherigen Jahren zu einem Rōnin auf Rachefeldzug geworden, nachdem seine gesamte Familie durch Thanos’ Tat zu Staub zerfallen war. In New York im Jahr 2012 erreichen Tony, Steve, Scott und Bruce den Kampf zwischen den Avengers und den Chitauri. Bruce wird von den anderen losgeschickt, um aus dem Sanctum Sanctorum den Zeitstein zu holen. Dort trifft er auf die Älteste, die ihm den Stein zuerst nicht aushändigen möchte, da sie einen Eid geschworen hat, diesen zu beschützen. Als Bruce jedoch erwähnt, dass Strange den Stein, ohne sich zu wehren, an Thanos übergeben hat, erkennt sie, dass auch sie dies nun mit Bruce tun muss, da sich Strange nie irre und nichts einfach so tue. Um den Zeitfluss nicht zu stark zu verändern, verspricht Bruce, alle Steine nach vollbrachter Arbeit zurückzubringen. Steve, Tony und Scott versuchen währenddessen, im Stark Tower an das Zepter mit dem Gedankenstein und den Tesserakt mit dem Raumstein zu gelangen. Loki wurde bereits von den damaligen Avengers gefangen genommen und die beiden Infinity-Steine an die S.H.I.E.L.D.-Agenten Jasper Sitwell und Brock Rumlow übergeben, die, wie die aus der Zukunft zurückgereisten Avengers wissen, insgeheim zu HYDRA gehören. Aus diesem Grund gibt sich Steve ebenfalls als HYDRA-Anhänger aus und kommt so an das Zepter. Als Tony und Scott allerdings versuchen, den Koffer mit dem Tesserakt zu stehlen, kommt es zur Konfrontation mit Alexander Pierce, wobei im Tumult Loki mit dem Tesserakt verschwinden kann. Während Scott das Zepter sicher in die Zukunft bringen soll, begeben sich Tony und Steve zusammen noch weiter in die Vergangenheit. Auf einem S.H.I.E.L.D.-Stützpunkt in den 1970ern können sie sowohl den Tesserakt als auch neue Pym-Partikel, die man für die Zeitreisen benötigt, sicherstellen. Dabei trifft Tony auch auf seinen nichts ahnenden Vater, dem er offenbart, wie stolz er auf seinen Vater in der Zukunft ist, und Steve sieht Peggy Carter, die er unwissend zurücklassen muss. Thor und Rocket haben Asgard im Jahre 2013 erreicht und können dort den Äther aus Jane Fosters Körper extrahieren. Thor trifft zudem seine Mutter Frigga wieder und möchte sie ebenfalls retten, wird von ihr allerdings daran gehindert. Thor nimmt den in seiner Zeitlinie zerstörten Hammer Mjölnir ebenfalls mit sich. Natasha und Clint erreichen währenddessen im Jahr 2014 den Planeten Vormir, wo sie auf Red Skull treffen. Dieser offenbart ihnen, wie auch Thanos im Vorgängerfilm, dass sie einen geliebten Menschen opfern müssen, um im Gegenzug den Stein zu erhalten. Sowohl Natasha als auch Clint sind fest entschlossen, sich die Klippe hinunter in den Tod zu stürzen. Doch als es zum Kampf kommt, kann Natasha Clint bezwingen und opfert sich für den Seelenstein. Im selben Jahr auf Morag können Nebula und Rhodey noch vor Star-Lord an den Orb gelangen. Doch Gedanken von Nebula aus der Zukunft und der damals noch feindseligen Nebula, die ebenfalls auf der Suche nach dem Machtstein ist, überlagern sich, wodurch der jüngere Thanos erfährt, dass sein Plan in der Zukunft funktionieren wird. Während Rhodey über den Quantenraum mit dem Orb wieder entkommen kann, wird Nebula gefangen genommen und durch die feindselige Nebula der Vergangenheit ausgetauscht, die die Avengers in der Zukunft infiltrieren soll. Als alle Avengers bis auf Natasha wieder im Hauptquartier erscheinen, setzen sie die gesammelten Infinity-Steine in einen Handschuh von Tony ein. Bruce, der glaubt, wegen seiner Physiologie die Gammastrahlung der Steine überleben zu können, zieht den Handschuh, der ihn dennoch verletzt, freiwillig an, schnippst mit den Fingern, und als Clints Frau Laura anruft, erkennen die Avengers, dass es ihnen gelungen ist, alles von Thanos ausgelöschte Leben wieder zurückzubringen. Doch Nebula hat währenddessen den jüngeren Thanos, die Black Order und die Outrider über den Quantenraum in die jetzige Zeit geholt, woraufhin der Titan das Avengers-Hauptquartier bombardiert und zerstört. Thor, Tony und Steve stellen ihn. Er offenbart ihnen seine neuen Pläne, mit den Steinen das ganze Universum zu zerstören und ein neues, ihm dankbares, zu schaffen; auch zu dritt und obwohl sich Steve nun als würdig erweist, Thors Hammer Mjölnir zu tragen unterliegen sie ihm im Nahkampf und werden verletzt von ihm weggeschleudert. Daraufhin landet Thanos’ Invasionsarmee auf der Erde. Als alles verloren scheint, öffnen sich von Dr. Strange und Wong geschaffene Portale. Die vor fünf Jahren zu Staub zerfallenen und nun wieder zurückgebrachten Verbündeten – Avengers, Magier, die Streitkräfte Wakandas, Asen, Ravagers, die mit einem Anzug ausgestattete Pepper, Wasp und andere – strömen heran und ziehen vereint gegen Thanos’ Armee in die Entscheidungsschlacht. Auch Gamora aus der Vergangenheit, die unter Thanos’ Gefolgsleuten war, schließt sich im Kampf den Avengers an und wird Zeuge, wie die Nebula der Gegenwart ihre feindselige Version aus der Vergangenheit tötet, um Gamora zu retten. Zudem kommt Captain Marvel aus dem All zurück und greift in die Schlacht ein. Gemeinsam können sie Tonys Handschuh mit den Inf