Bei Lenas Beerdigung gesteht Marla Rahel, dass sie plant, in das Grab ihrer ehemaligen Schulmobberin zu kacken. Während Rahel versucht, die Situation zu retten, entdeckt sie, dass beide Frauen Geheimnisse voreinander haben, die nun ans Licht kommen müssen.
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Erin Gilbert ist Doktor der Teilchenphysik und war vor Jahren Co-Autorin eines mit Dr. Abby Yates verfassten Buches über das Paranormale, das ihr inzwischen peinlich ist. Als die Existenz des Buches an ihrer Uni bekannt wird, weil Abby es auf Amazon vertreibt, verliert Erin ihre Stelle. Sie stellt Abby zur Rede, begibt sich aber dennoch zusammen mit ihr und der Ingenieurin Jillian Holtzmann zur Untersuchung einer Geistersichtung in das Haus Aldridge Mansion. Auch die U-Bahn-Angestellte Patty Tolan sieht einen Geist und wendet sich an Erin und Abby. Zusammen mieten sich die vier Frauen ein Hauptquartier und engagieren den attraktiven, aber nicht besonders intelligenten Kevin als Sekretär. Nach dem erfolgreichen Geisterfang auf einem Rockkonzert wird das Quartett als Ghostbusters bekannt. Sie finden die Ursache der Geistererscheinungen in dem genialen Hausmeister Rowan, der glaubt, von allen Menschen schlecht behandelt zu werden. Als Rache hat er Geräte entwickelt, mit denen man Geister anziehen kann. Sein Ziel ist es, am Times Square im Keller des Mercado Hotels, in dem er arbeitet, ein Portal zur Geisterwelt zu öffnen. Als die Ghostbusters ihn und seine Portalmaschine dort aufspüren, tötet er sich selbst durch einen Stromschlag und die Maschine kann abgeschaltet werden. Der Bürgermeister dankt den Ghostbusters für ihren Einsatz, erklärt sie aber gegenüber der Öffentlichkeit zu Sensationsbetrügern. Rowans Geist kehrt aus dem Jenseits zurück, besetzt zunächst Abby und anschließend Kevin und aktiviert die Maschine im Hotel, wodurch Unmengen von Geistern die Stadt heimsuchen. Er gibt Kevins Körper frei und erscheint schließlich in der haushohen Form des weißen Gespensts aus dem Ghostbusters-Logo. Die Ghostbusters können die Polarität des Portals schließlich umkehren, wodurch alle Geister und Rowan in das sich schließende Portal gesaugt werden, womit die Stadt gerettet ist.
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